Automatisierte chemische Synthese mithilfe der „Klick-Chemie“ hat eine vielversprechende neue Klasse antibiotischer Verbindungen hervorgebracht, die möglicherweise eine Lösung für die wachsende Krise arzneimittelresistenter Bakterien bietet. Forscher der University of York haben mithilfe von Robotersystemen schnell über 600 Metallkomplexe hergestellt und getestet und dabei mehrere identifiziert, die eine starke antibakterielle Aktivität bei akzeptabler Toxizität aufweisen. Dieser Ansatz stellt eine bedeutende Abkehr von der traditionellen Antibiotikaforschung dar, die sich weitgehend auf kohlenstoffbasierte Moleküle konzentriert.
Die wachsende Bedrohung durch Antibiotikaresistenzen
Das Auftreten von Bakterien, die gegen bestehende Medikamente resistent sind, ist ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit. Bestehende Antibiotika werden unwirksam und erfordern dringend die Erforschung neuer chemischer Bereiche. Seit Jahrzehnten konzentriert sich die Forschung auf organische Verbindungen, während metallbasierte Strukturen weitgehend unberührt bleiben. Diese Metallkomplexe bieten einen entscheidenden Vorteil: Ihre einzigartigen dreidimensionalen Formen bieten neuartige Interaktionswege mit bakteriellen Zielen und umgehen möglicherweise bestehende Resistenzmechanismen.
Wie der Durchbruch gelang: „Click Chemistry“ und Automatisierung
Das Forschungsteam unter der Leitung von Angelo Frei nutzte eine Hochdurchsatz-Synthesestrategie. Sie nutzten einen Liquid-Handling-Roboter, um „Klick-Chemie“ durchzuführen – eine hocheffiziente Reaktion, die Azid- und Alkinmoleküle schnell zu stabilen Stickstoffringen verbindet. Diese Methode ermöglichte es dem Team, in nur einer Woche eine umfangreiche Bibliothek von Metallkomplexen zu erstellen. Der Prozess umfasste die Kombination von 192 verschiedenen organischen Liganden mit fünf verschiedenen Metallen, was zu 672 einzigartigen Verbindungen führte.
Wichtige Erkenntnisse: Iridium und Rhenium sind vielversprechend
Erste Untersuchungen ergaben, dass Verbindungen, die Iridium und Rhenium enthalten, die stärkste antibakterielle Aktivität gegen Staphylococcus aureus, eine häufige und gefährliche im Krankenhaus erworbene Infektion, aufwiesen. Mehr als die Hälfte der Iridium- und Rheniumverbindungen zeigten eine Wachstumshemmung mit unterschiedlichen Toxizitätsniveaus. Nach weiterer Reinigung stach ein Iridiumkomplex hervor, der ein Aktivitätsniveau aufwies, das 50 bis 100 Mal höher war als seine Toxizität für menschliche Zellen.
Der Weg nach vorne: Stabilität, Sicherheit und klinische Studien
Diese Ergebnisse sind zwar vielversprechend, aber noch vorläufig. Experten wie Mark Blaskovich betonen die Notwendigkeit strenger Tests, um arzneimittelähnliche Eigenschaften sicherzustellen – chemische Stabilität und minimale Nebenwirkungen außerhalb des Ziels. Die nächste Phase erfordert In-vivo-Studien (Tiermodelle), gefolgt von klinischen Studien am Menschen, um Sicherheit und Wirksamkeit zu bestätigen. Das Team plant außerdem die Einbeziehung künstlicher Intelligenz und des maschinellen Lernens, um die vielversprechendsten Strukturen für zukünftige Synthesen vorherzusagen.
Die Automatisierung dieses Prozesses hat das Potenzial, die Entdeckung von Antibiotika zu revolutionieren, die Entwicklungszeiten zu verkürzen und die Suche nach neuen Lösungen für Antibiotikaresistenzen auszuweiten.
Letztendlich zeigt diese Forschung die Leistungsfähigkeit der Kombination modernster Chemie mit automatisierten Systemen, um eine der dringendsten Herausforderungen der modernen Medizin zu bewältigen.
