Wichtige Erkenntnisse: Eine bahnbrechende Studie zeigt, dass im Mausgenom eingebettete Überreste alter Virusinfektionen für die frühesten Stadien der Embryonalentwicklung essentiell sind. Diese virale DNA, bekannt als MERVL, arbeitet mit einem Protein namens Dux zusammen, um Gene zu aktivieren, die es Zellen ermöglichen, sich zu jedem beliebigen Typ im Körper zu entwickeln. Die Forschung gibt auch Aufschluss darüber, warum derselbe Mechanismus schwere Muskelschwunderkrankungen verursachen kann, wenn er nicht kontrolliert wird.
Die Rolle viraler DNA in der Entwicklung
Seit Jahrzehnten rätseln Wissenschaftler über „Junk-DNA“ – Abschnitte des Genoms ohne erkennbare Funktion. Diese Regionen erweisen sich zunehmend als alles andere als nutzlos. Man geht heute davon aus, dass ein DNA-Abschnitt, der aus alten retroviralen Infektionen (MERVL) stammt, bei Mäusen für die frühe Embryonalentwicklung von entscheidender Bedeutung ist. Wenn MERVL durch den Dux-Transkriptionsfaktor aktiviert wird, aktiviert es Gene, die Zellen die Fähigkeit verleihen, sich in jeden Zelltyp zu verwandeln, eine Eigenschaft, die als Totipotenz bezeichnet wird. Dies ist entscheidend für die Bildung eines vollständigen Organismus aus einer einzigen befruchteten Eizelle.
Allerdings muss dieser Prozess sorgfältig reguliert werden. Eine längere Aktivierung von Dux führt zum Zelltod und spiegelt die Pathologie der fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie (FSHD) beim Menschen wider – einer schwächenden Muskelschwundkrankheit, die dadurch verursacht wird, dass ein ähnliches Protein, DUX4, zu lange aktiv bleibt. Die Studie ist wichtig, weil sie klarstellt, wie diese scheinbar widersprüchlichen Rollen von viraler DNA und Dux funktionieren.
CRISPR enthüllt den Mechanismus
Forscher nutzten die CRISPR-Aktivierung (CRISPRa), eine Gen-Editing-Technik, die die Genaktivität steigert, ohne die zugrunde liegende DNA-Sequenz zu verändern, um die Beziehung zwischen Dux und MERVL zu analysieren. Durch die selektive Aktivierung jedes Faktors in embryonalen Stammzellen von Mäusen entdeckten sie, dass MERVL allein den Zellen zwar Totipotenz verleiht, ihm aber wichtige Entwicklungsmerkmale fehlen. Dux allein produziert jedoch Zellen, die natürlichen frühen embryonalen Zellen sehr ähneln, was darauf hindeutet, dass es die anfängliche Entwicklungskaskade antreibt.
Weitere Untersuchungen ergaben, dass Dux den Zelltod auslöst, indem er das NOXA-Gen aktiviert, das ein Protein produziert, das Zellen abtötet. Durch die Entfernung von NOXA wurde der durch Dux verursachte Schaden deutlich reduziert. Diese Entdeckung ist bedeutsam: MERVL trägt nicht direkt zur Toxizität bei, die bei Muskelschwunderkrankungen beobachtet wird. Stattdessen ist NOXA der Hauptverursacher.
Therapeutische Implikationen
Angesichts der Tatsache, dass die NOXA-Werte bei FSHD erhöht sind, legt die Studie nahe, dass die Hemmung dieses Proteins den Tod von Muskelzellen verhindern und möglicherweise die Krankheit behandeln könnte. Die leitende Autorin Michelle Percharde stellt fest, dass FSHD komplex ist und nur eine Untergruppe von Zellen DUX4 aktiviert, obwohl alle Zellen die genetischen Veränderungen tragen. Zu verstehen, warum dies geschieht, ist für zukünftige Forschung von entscheidender Bedeutung.
Offene Fragen und menschliche Relevanz
Bemerkenswerterweise fehlt MERVL im menschlichen Genom. Wissenschaftler vermuten jedoch, dass andere Abschnitte alter viraler DNA beim Menschen während der frühen Entwicklung ähnliche Funktionen erfüllen könnten. Ob menschliche Embryonen die gleichen Mechanismen nutzen wie Mäuse, ist unbekannt.
Forscher wollen nun untersuchen, wie MERVL benachbarte Gene kontrolliert und wann es während der Entwicklung von Mausembryonen deaktiviert wird. Ein Vergleich von Maus-DUX und menschlichem DUX4 wird ebenfalls wertvoll sein. Die Beantwortung dieser Fragen könnte artspezifische Unterschiede in der frühen Entwicklungsregulation klären.
Diese Forschung unterstreicht, dass das, was einst als „Junk-DNA“ galt, tatsächlich ein wichtiger Bestandteil der Embryonalentwicklung ist. Das Verständnis dieser alten Virusreste könnte neue Behandlungsmöglichkeiten für genetisch bedingte Krankheiten eröffnen und unser Verständnis der frühesten Stadien des Lebens vertiefen.
