Principaux résultats : Une étude révolutionnaire révèle que les restes d’infections virales anciennes intégrés dans le génome de la souris sont essentiels aux premiers stades du développement embryonnaire. Cet ADN viral, connu sous le nom de MERVL, fonctionne avec une protéine appelée Dux pour activer les gènes qui permettent aux cellules de devenir n’importe quel type dans le corps. La recherche met également en lumière les raisons pour lesquelles ce même mécanisme peut provoquer de graves maladies entraînant une fonte musculaire s’il n’est pas contrôlé.
Le rôle de l’ADN viral dans le développement
Pendant des décennies, les scientifiques se sont interrogés sur « l’ADN indésirable », c’est-à-dire des sections du génome sans fonction apparente. De plus en plus, ces régions s’avèrent loin d’être inutiles. Chez la souris, on sait maintenant qu’une partie de l’ADN provenant d’anciennes infections rétrovirales (MERVL) est essentielle au développement précoce de l’embryon. Lorsqu’il est activé par le facteur de transcription Dux, MERVL active des gènes qui donnent aux cellules la capacité de devenir n’importe quel type de cellule, une propriété appelée totipotence. Ceci est crucial pour former un organisme complet à partir d’un seul œuf fécondé.
Cependant, ce processus doit être soigneusement réglementé. L’activation prolongée de Dux entraîne la mort cellulaire, reflétant la pathologie de la dystrophie musculaire facioscapulo-humérale (FSHD) chez l’homme, une maladie débilitante débilitante causée par une protéine similaire, DUX4, qui reste active trop longtemps. L’étude est importante car elle clarifie le fonctionnement de ces rôles apparemment contradictoires de l’ADN viral et du Dux.
CRISPR révèle le mécanisme
Les chercheurs ont utilisé l’activation CRISPR (CRISPRa), une technique d’édition de gènes qui stimule l’activité des gènes sans altérer la séquence d’ADN sous-jacente, pour disséquer la relation entre Dux et MERVL. En activant sélectivement chaque facteur dans les cellules souches embryonnaires de souris, ils ont découvert que même si le MERVL confère à lui seul la totipotence aux cellules, il lui manque des traits de développement clés. Cependant, Dux seul produit des cellules qui ressemblent beaucoup aux cellules embryonnaires naturelles précoces, ce qui suggère qu’il pilote la cascade de développement initiale.
Une enquête plus approfondie a révélé que Dux déclenche la mort cellulaire en activant le gène NOXA, qui produit une protéine qui tue les cellules. La suppression de NOXA a considérablement réduit les dégâts induits par Dux. Cette découverte est significative : le MERVL ne contribue pas directement à la toxicité observée dans les maladies entraînant une fonte musculaire. Au lieu de cela, NOXA est le principal coupable.
Implications thérapeutiques
Étant donné que les niveaux de NOXA sont élevés dans la FSHD, l’étude suggère que l’inhibition de cette protéine pourrait prévenir la mort des cellules musculaires et potentiellement traiter la maladie. L’auteure principale Michelle Percharde note que la FSHD est complexe, avec seulement un sous-ensemble de cellules activant DUX4, même si toutes les cellules portent les modifications génétiques. Comprendre pourquoi cela se produit est crucial pour les recherches futures.
Questions ouvertes et pertinence humaine
Notamment, MERVL est absent du génome humain. Cependant, les scientifiques soupçonnent que d’autres fragments d’ADN viral ancien chez l’homme pourraient remplir des fonctions similaires au cours du développement précoce. On ignore si les embryons humains utilisent les mêmes mécanismes que les souris.
Les chercheurs prévoient désormais d’étudier comment le MERVL contrôle les gènes voisins et quand il est désactivé au cours du développement de l’embryon de souris. La comparaison du Dux de souris et du DUX4 humain sera également utile. Répondre à ces questions pourrait clarifier les différences spécifiques aux espèces dans la régulation du développement précoce.
Cette recherche souligne que ce qui était autrefois considéré comme de l’« ADN indésirable » est en fait un élément essentiel du développement embryonnaire. Comprendre ces anciens restes viraux pourrait débloquer de nouveaux traitements contre les maladies génétiques et approfondir notre compréhension des premiers stades de la vie.
