Multiple sclerosis (MS) dipahami secara luas sebagai kelainan autoimun di mana tubuh menyerang selubung mielin pelindung yang mengelilingi serabut saraf. Namun, sebuah penelitian inovatif yang diterbitkan di Nature mengungkap mekanisme yang lebih dalam dan berbahaya yang mendorong fase penyakit yang paling melemahkan ini: kematian sel-sel otak tertentu yang mendukung kognisi manusia.
Para peneliti telah mengidentifikasi mengapa neuron tertentu secara unik rentan terhadap MS, mengungkap kelemahan biologis yang mungkin menjelaskan mengapa pengobatan saat ini gagal menghentikan penurunan kognitif dan penyusutan otak pada tahap progresif penyakit ini.
Biaya Tersembunyi Menjadi Manusia
Penelitian ini berfokus pada kelompok neuron tertentu yang dikenal sebagai sel CUX2, yang terletak di lapisan terluar korteks otak. Sel-sel ini sangat penting untuk fungsi kognitif yang kompleks, seperti penalaran dan pemrosesan memori—sifat yang membedakan kecerdasan manusia dari kecerdasan mamalia lainnya.
Meskipun sel-sel ini penting untuk pemikiran tingkat tinggi, sel-sel ini memiliki konsekuensi biologis. Selama perkembangan otak awal, neuron CUX2 berkembang biak dengan sangat cepat. Namun, kecepatan ini meningkatkan kemungkinan kerusakan DNA terakumulasi di dalam sel.
Untuk bertahan dari tekanan perkembangan ini, sel-sel ini bergantung pada “peralatan perbaikan” khusus yang digerakkan oleh protein yang disebut ATF4. Protein ini memulai respons perbaikan DNA, mencegah kerusakan parah seiring dengan kematangan neuron. Tanpa ATF4, sel-sel ini tidak dapat menahan pertumbuhannya yang cepat dan mati.
Ketika Mekanisme Perbaikan Gagal
Penemuan penting terletak pada apa yang terjadi ketika sel-sel yang sudah mengalami stres menghadapi peradangan multiple sclerosis.
Pada otak yang sehat, sistem perbaikan yang dimediasi ATF4 menjaga kerusakan DNA. Namun, pada pasien MS, peradangan kronis menguasai sistem ini. Para peneliti menemukan bahwa:
* Kerusakan DNA Lebih Tinggi: Jaringan otak dari pasien MS menunjukkan peningkatan tingkat kerusakan DNA secara signifikan pada lapisan tempat neuron CUX2 berada, dibandingkan dengan otak yang sehat.
* Keruntuhan Seluler: Pada tikus yang direkayasa untuk meniru kondisi MS, sel CUX2 mati secara spesifik karena akumulasi kerusakan DNA ini.
* Ambang Kerentanan: Peradangan yang disebabkan oleh MS mendorong sel-sel ini melewati titik puncaknya. Karena mereka sudah terbebani oleh risiko perkembangan awal yang cepat, mereka tidak mempunyai ketahanan untuk menangani tekanan tambahan akibat serangan autoimun.
“Kami melihat tema yang konsisten bahwa sel-sel ini tidak dapat menangani stres ekstra dengan baik,” kata David Rowitch, ahli saraf perkembangan di Universitas Cambridge dan salah satu penulis penelitian ini.
Target Pengobatan Baru
Temuan ini menantang fokus tradisional penelitian MS. Selama beberapa dekade, terapi terutama ditujukan untuk memulihkan mielin atau menekan sistem kekebalan untuk mengurangi peradangan. Meskipun pendekatan ini membantu mengelola gejala dan gejolak, pendekatan ini tidak mengatasi kerentanan seluler yang menyebabkan atrofi otak progresif.
“Penemuan ini menunjukkan tempat baru untuk mengarahkan pengobatan di masa depan,” catat Rowitch. Saat ini, tidak ada pengobatan yang efektif untuk fase progresif MS, dimana neuron mati dan pasien mengalami penurunan tajam dalam memori dan penalaran.
Don Mahad, ahli saraf di Universitas Edinburgh yang tidak terlibat dalam penelitian ini, menekankan perubahan perspektif yang diperlukan dalam penelitian ini. “Ini memberitahu kita bahwa sebenarnya, kita tidak bisa mengabaikan kerentanan intrinsik sel saraf ini, dan itu harus menjadi target pengobatan,” katanya.
Kesimpulan
Identifikasi kerentanan neuron CUX2 menawarkan missing link penting dalam memahami multiple sclerosis progresif. Dengan menyadari bahwa kapasitas perbaikan DNA sama pentingnya dengan penekanan kekebalan tubuh, para ilmuwan kini dapat mengeksplorasi terapi yang dirancang untuk melindungi sel-sel rapuh ini dari kerusakan internal, yang berpotensi menghentikan penurunan kognitif yang saat ini menentukan tahap akhir penyakit ini.
