Risultati principali: Uno studio innovativo rivela che i resti di antiche infezioni virali incorporati nel genoma del topo sono essenziali per le prime fasi dello sviluppo embrionale. Questo DNA virale, noto come MERVL, lavora con una proteina chiamata Dux per attivare i geni che consentono alle cellule di trasformarsi in qualsiasi tipo nel corpo. La ricerca fa luce anche sul motivo per cui questo stesso meccanismo può causare gravi malattie che provocano atrofia muscolare se non controllato.
Il ruolo del DNA virale nello sviluppo
Per decenni, gli scienziati si sono interrogati sul “DNA spazzatura”, ovvero sezioni del genoma senza alcuna funzione apparente. Queste regioni si rivelano sempre più tutt’altro che inutili. Nei topi, si ritiene ora che un tratto di DNA originato da antiche infezioni retrovirali (MERVL) sia fondamentale per lo sviluppo iniziale dell’embrione. Quando attivato dal fattore di trascrizione Dux, MERVL attiva i geni che conferiscono alle cellule la capacità di diventare qualsiasi tipo di cellula, una proprietà chiamata totipotenza. Questo è fondamentale per formare un organismo completo da un singolo ovulo fecondato.
Tuttavia, questo processo deve essere attentamente regolato. L’attivazione prolungata di Dux porta alla morte cellulare, rispecchiando la patologia della distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (FSHD) negli esseri umani, una malattia debilitante che provoca atrofia muscolare causata da una proteina simile, DUX4, che rimane attiva per troppo tempo. Lo studio è importante perché chiarisce come funzionano questi ruoli apparentemente contraddittori del DNA virale e di Dux.
CRISPR rivela il meccanismo
I ricercatori hanno utilizzato l’attivazione CRISPR (CRISPRa), una tecnica di modifica genetica che potenzia l’attività genetica senza alterare la sequenza sottostante del DNA, per analizzare la relazione tra Dux e MERVL. Attivando selettivamente ciascun fattore nelle cellule staminali embrionali di topo, hanno scoperto che, sebbene il MERVL da solo garantisca la totipotenza delle cellule, è privo di tratti chiave dello sviluppo. Dux da solo, tuttavia, produce cellule che assomigliano molto alle cellule embrionali precoci naturali, suggerendo che sia lui a guidare la cascata di sviluppo iniziale.
Ulteriori indagini hanno rivelato che Dux innesca la morte cellulare attivando il gene NOXA, che produce una proteina che uccide le cellule. La rimozione di NOXA ha ridotto significativamente i danni indotti da Dux. Questa scoperta è significativa: il MERVL non contribuisce direttamente alla tossicità osservata nelle malattie che provocano atrofia muscolare. Invece, NOXA è il principale colpevole.
Implicazioni terapeutiche
Dato che i livelli di NOXA sono elevati nella FSHD, lo studio suggerisce che l’inibizione di questa proteina potrebbe prevenire la morte delle cellule muscolari e potenzialmente curare la malattia. L’autrice senior Michelle Percharde osserva che la FSHD è complessa, con solo un sottoinsieme di cellule che attivano DUX4, anche se tutte le cellule portano i cambiamenti genetici. Capire perché ciò accade è fondamentale per la ricerca futura.
Domande aperte e rilevanza umana
In particolare, MERVL è assente nel genoma umano. Tuttavia, gli scienziati sospettano che altri tratti dell’antico DNA virale negli esseri umani possano svolgere funzioni simili durante le prime fasi dello sviluppo. Non è noto se gli embrioni umani utilizzino gli stessi meccanismi dei topi.
I ricercatori ora intendono studiare in che modo il MERVL controlla i geni vicini e quando viene disattivato durante lo sviluppo dell’embrione di topo. Sarà utile anche il confronto tra il mouse Dux e il DUX4 umano. Rispondere a queste domande potrebbe chiarire le differenze specie-specifiche nella regolazione iniziale dello sviluppo.
Questa ricerca sottolinea che quello che una volta era considerato “DNA spazzatura” è, in realtà, una componente vitale dello sviluppo embrionale. Comprendere questi antichi resti virali può sbloccare nuovi trattamenti per le malattie genetiche e approfondire la nostra comprensione delle prime fasi della vita.
