Geautomatiseerde chemische synthese met behulp van ‘klikchemie’ heeft een veelbelovende nieuwe klasse antibioticaverbindingen opgeleverd, die mogelijk een oplossing kunnen bieden voor de groeiende crisis van medicijnresistente bacteriën. Onderzoekers van de Universiteit van York hebben robotsystemen gebruikt om snel meer dan 600 metaalcomplexen te creëren en te testen, waarbij ze er verschillende hebben geïdentificeerd die krachtige antibacteriële activiteit vertonen met aanvaardbare toxiciteitsniveaus. Deze aanpak vertegenwoordigt een significante verschuiving ten opzichte van traditioneel antibioticaonderzoek, dat zich grotendeels heeft gericht op op koolstof gebaseerde moleculen.
De toenemende dreiging van antibioticaresistentie
De opkomst van bacteriën die resistent zijn tegen bestaande medicijnen is een kritiek probleem voor de volksgezondheid. Bestaande antibiotica worden ineffectief en vereisen dringend onderzoek naar nieuwe chemische ruimtes. Decennia lang heeft het onderzoek zich geconcentreerd op organische verbindingen, waardoor op metaal gebaseerde structuren grotendeels onaangeroerd bleven. Deze metaalcomplexen bieden een duidelijk voordeel: hun unieke driedimensionale vormen bieden nieuwe interactieroutes met bacteriële doelwitten, waardoor mogelijk bestaande resistentiemechanismen worden omzeild.
Hoe de doorbraak plaatsvond: “Klikchemie” en automatisering
Het onderzoeksteam, onder leiding van Angelo Frei, maakte gebruik van een high-throughput synthesestrategie. Ze gebruikten een vloeistofverwerkingsrobot om ‘klikchemie’ uit te voeren – een zeer efficiënte reactie die snel azide- en alkynmoleculen combineert om stabiele stikstofringen te vormen. Dankzij deze methode kon het team in slechts één week een enorme bibliotheek van metaalcomplexen genereren. Het proces omvatte het combineren van 192 verschillende organische liganden met vijf verschillende metalen, resulterend in 672 unieke verbindingen.
Belangrijkste bevindingen: Iridium en Rhenium beloven beloftes
Uit een eerste screening bleek dat verbindingen die iridium en renium bevatten de sterkste antibacteriële activiteit vertoonden tegen Staphylococcus aureus, een veel voorkomende en gevaarlijke ziekenhuisinfectie. Meer dan de helft van de iridium- en reniumverbindingen vertoonde remming van de groei, met variabele toxiciteitsniveaus. Na verdere zuivering viel één iridiumcomplex op, met een activiteitsniveau dat 50 tot 100 keer hoger was dan de toxiciteit ervan voor menselijke cellen.
De weg voorwaarts: stabiliteit, veiligheid en klinische onderzoeken
Hoewel veelbelovend, zijn deze bevindingen nog steeds voorlopig. Deskundigen als Mark Blaskovich benadrukken de noodzaak van rigoureuze tests om medicijnachtige eigenschappen te garanderen: chemische stabiliteit en minimale off-target-effecten. De volgende fase vereist in vivo studies (diermodellen) gevolgd door klinische proeven op mensen om de veiligheid en werkzaamheid te bevestigen. Het team is ook van plan om kunstmatige intelligentie te integreren, waarbij machine learning wordt gebruikt om de meest veelbelovende structuren voor toekomstige synthese te voorspellen.
De automatisering van dit proces heeft het potentieel om de ontdekking van antibiotica radicaal te veranderen, de ontwikkelingstijden te verkorten en de zoektocht naar nieuwe oplossingen voor antibioticaresistentie uit te breiden.
Uiteindelijk toont dit onderzoek de kracht aan van het combineren van geavanceerde chemie met geautomatiseerde systemen om een van de meest urgente uitdagingen in de moderne geneeskunde aan te pakken.
