Belangrijkste bevindingen: Uit een baanbrekend onderzoek blijkt dat overblijfselen van oude virale infecties, ingebed in het muizengenoom, essentieel zijn voor de vroegste stadia van de embryonale ontwikkeling. Dit virale DNA, bekend als MERVL, werkt met een eiwit genaamd Dux om genen te activeren waardoor cellen elk type in het lichaam kunnen worden. Het onderzoek werpt ook licht op waarom ditzelfde mechanisme ernstige spierafbraakziekten kan veroorzaken als het niet wordt gecontroleerd.
De rol van viraal DNA in de ontwikkeling
Decennia lang hebben wetenschappers zich verbaasd over ‘junk-DNA’: delen van het genoom zonder duidelijke functie. Deze regio’s blijken in toenemende mate verre van nutteloos te zijn. Bij muizen wordt nu aangenomen dat een stuk DNA afkomstig van oude retrovirale infecties (MERVL) van cruciaal belang is voor de vroege embryo-ontwikkeling. Wanneer MERVL wordt geactiveerd door de Dux-transcriptiefactor, worden genen ingeschakeld die cellen de mogelijkheid geven om elk celtype te worden, een eigenschap die totipotentie wordt genoemd. Dit is cruciaal voor het vormen van een compleet organisme uit één bevruchte eicel.
Dit proces moet echter zorgvuldig worden gereguleerd. Langdurige activering van Dux leidt tot celdood, een weerspiegeling van de pathologie van facioscapulohumerale spierdystrofie (FSHD) bij mensen – een slopende spierafbraakziekte veroorzaakt door een soortgelijk eiwit, DUX4, dat te lang actief blijft. De studie is belangrijk omdat het verduidelijkt hoe deze schijnbaar tegenstrijdige rollen van viraal DNA en Dux functioneren.
CRISPR onthult het mechanisme
Onderzoekers gebruikten CRISPR-activatie (CRISPRa), een techniek voor het bewerken van genen die de genactiviteit stimuleert zonder de onderliggende DNA-sequentie te veranderen, om de relatie tussen Dux en MERVL te ontleden. Door selectief elke factor in embryonale stamcellen van muizen te activeren, ontdekten ze dat, hoewel MERVL alleen de cellen totipotentie verleent, het belangrijke ontwikkelingskenmerken mist. Dux alleen produceert echter cellen die sterk lijken op natuurlijke vroege embryonale cellen, wat erop wijst dat het de initiële ontwikkelingscascade aanstuurt.
Uit verder onderzoek bleek dat Dux celdood veroorzaakt door het NOXA-gen te activeren, dat een eiwit produceert dat cellen doodt. Het verwijderen van NOXA verminderde de door Dux veroorzaakte schade aanzienlijk. Deze ontdekking is veelbetekenend: MERVL draagt niet direct bij aan de toxiciteit die wordt waargenomen bij spierafbraakziekten. In plaats daarvan is NOXA de voornaamste boosdoener.
Therapeutische implicaties
Gezien het feit dat de NOXA-niveaus verhoogd zijn bij FSHD, suggereert de studie dat het remmen van dit eiwit de dood van spiercellen zou kunnen voorkomen en mogelijk de ziekte zou kunnen behandelen. Senior auteur Michelle Percharde merkt op dat FSHD complex is, waarbij slechts een subset van cellen DUX4 activeert, ook al dragen alle cellen de genetische veranderingen. Begrijpen waarom dit gebeurt, is cruciaal voor toekomstig onderzoek.
Open vragen en menselijke relevantie
Met name ontbreekt MERVL in het menselijk genoom. Wetenschappers vermoeden echter dat andere stukken oud viraal DNA bij mensen tijdens de vroege ontwikkeling soortgelijke functies kunnen vervullen. Of menselijke embryo’s dezelfde mechanismen gebruiken als muizen blijft onbekend.
Onderzoekers zijn nu van plan te onderzoeken hoe MERVL nabijgelegen genen controleert en wanneer het wordt gedeactiveerd tijdens de ontwikkeling van muizenembryo’s. Het vergelijken van muis Dux en menselijke DUX4 zal ook waardevol zijn. Het beantwoorden van deze vragen zou soortspecifieke verschillen in de vroege ontwikkelingsregulatie kunnen verduidelijken.
Dit onderzoek onderstreept dat wat ooit werd beschouwd als ‘junk-DNA’ in feite een essentieel onderdeel is van de embryonale ontwikkeling. Het begrijpen van deze oude virale overblijfselen kan nieuwe behandelingen voor genetische ziekten ontsluiten en ons begrip van de vroegste stadia van het leven verdiepen.
