Stwardnienie rozsiane (SM) jest tradycyjnie uważane za chorobę autoimmunologiczną, w której organizm atakuje osłonkę mielinową chroniącą włókna nerwowe. Jednak nowe, przełomowe badanie opublikowane w czasopiśmie Nature ujawnia głębszy i bardziej podstępny mechanizm leżący u podstaw najbardziej niszczycielskiej fazy choroby: śmierć określonych komórek mózgowych, które wspierają wyższe funkcje poznawcze danej osoby.
Naukowcom udało się ustalić, dlaczego określone neurony są wyjątkowo podatne na stwardnienie rozsiane, ujawniając defekt biologiczny, który może wyjaśniać, dlaczego obecne metody leczenia nie zapobiegają pogorszeniu funkcji poznawczych i zmniejszeniu objętości mózgu w zaawansowanych stadiach choroby.
Ukryty koszt ewolucji człowieka
Badanie koncentruje się na określonej grupie neuronów znanych jako komórki CUX2, zlokalizowane w najbardziej zewnętrznej warstwie kory mózgowej. Komórki te odgrywają kluczową rolę w złożonych funkcjach poznawczych, takich jak logiczne myślenie i przetwarzanie pamięci – czyli cechy, które odróżniają inteligencję ludzką od inteligencji innych ssaków.
Chociaż komórki te są niezbędne do myślenia o wysokiej częstotliwości, wymagają biologicznej płytki drukowanej. Podczas wczesnego rozwoju mózgu neurony CUX2 proliferują z wyjątkowo dużą szybkością. Jednakże wskaźnik ten zwiększa prawdopodobieństwo nagromadzenia się uszkodzeń DNA w komórkach.
Aby przetrwać to zmieniające się obciążenie stresem, komórki te korzystają ze specjalistycznego „zestawu naprawczego” napędzanego białkiem ATF4. Białko to wyzwala reakcję naprawy DNA, zapobiegając katastrofalnym uszkodzeniom w miarę dojrzewania neuronów. Bez ATF4 komórki te nie są w stanie utrzymać własnego szybkiego wzrostu i umierają.
Gdy mechanizm odzyskiwania zawiedzie
Kluczowym odkryciem jest to, co dzieje się z już zestresowanymi komórkami w obliczu stanu zapalnego charakterystycznego dla stwardnienia rozsianego.
W zdrowym mózgu system naprawy za pośrednictwem ATF4 utrzymuje pod kontrolą uszkodzenia DNA. Jednak u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym przewlekłe zapalenie powoduje przeciążenie tego układu. Naukowcy odkryli, że:
* Większy poziom uszkodzeń DNA: Tkanka mózgowa pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wykazała znacznie wyższy poziom uszkodzeń DNA w warstwach, w których znajdują się neurony CUX2, w porównaniu ze zdrowymi mózgami.
* Zapadnięcie się komórek: U myszy zmodyfikowanych genetycznie w celu symulacji stwardnienia rozsianego komórki CUX2 obumierały właśnie z powodu nagromadzonych uszkodzeń DNA.
* Próg podatności: Zapalenie wywołane stwardnieniem rozsianym powoduje, że komórki te przekraczają ich wytrzymałość. Ponieważ są już obarczone ryzykiem związanym z ich szybkim wczesnym rozwojem, nie mają odporności na dodatkowy stres związany z atakiem autoimmunologicznym.
„Widzimy spójny wzór: komórki te po prostu nie radzą sobie dobrze z dodatkowym stresem” – mówi David Rowich, neurobiolog rozwojowy na Uniwersytecie w Cambridge i współautor badania.
Nowy cel terapii
Odkrycie to podważa tradycyjny kierunek badań nad stwardnieniem rozsianym. Przez dziesięciolecia terapie skupiały się głównie na naprawie mieliny lub tłumieniu układu odpornościowego w celu zmniejszenia stanu zapalnego. Chociaż podejścia te pomagają radzić sobie z objawami i zaostrzeniami, nie eliminują podstawowych słabości komórkowych, które prowadzą do postępującej atrofii mózgu.
„Odkrycie wskazuje nowy kierunek przyszłych terapii” – mówi Rowich. Obecnie nie ma skutecznego leczenia postępującej fazy stwardnienia rozsianego, w której neurony obumierają, a pacjenci doświadczają dramatycznego pogorszenia pamięci i zdolności rozumowania.
Don Mahad, neurolog z Uniwersytetu w Edynburgu, który nie był zaangażowany w badanie, podkreśla zmianę paradygmatu, jakiej wymaga ta praca. „To nam mówi, że nie możemy ignorować wewnętrznej wrażliwości komórek nerwowych i powinno to być celem terapii” – mówi.
Wniosek
Identyfikacja wrażliwości neuronów CUX2 stanowi brakujące ogniwo w zrozumieniu postępującego stwardnienia rozsianego. Uznając, że zdolność naprawy DNA jest równie ważna jak supresja immunologiczna, naukowcy mogą teraz badać metody terapeutyczne mające na celu ochronę tych delikatnych komórek przed uszkodzeniami wewnętrznymi, potencjalnie powstrzymując pogorszenie funkcji poznawczych charakteryzujące późne stadia choroby.
