Ключевые Выводы: Прорывное исследование показывает, что остатки древних вирусных инфекций, встроенные в геном мыши, необходимы для самых ранних стадий эмбрионального развития. Эта вирусная ДНК, известная как MERVL, работает в паре с белком под названием Dux, чтобы активировать гены, позволяющие клеткам стать любыми в организме. Исследование также проливает свет на то, почему этот же механизм может вызывать тяжелые мышечные заболевания, если его не контролировать.
Роль Вирусной ДНК в Развитии
На протяжении десятилетий ученые ломали голову над «мусорной ДНК» — участками генома, не имеющими очевидной функции. Однако все чаще эти области оказываются далеко не бесполезными. У мышей участок ДНК, происходящий из древних ретровирусных инфекций (MERVL), теперь признан критически важным для раннего развития эмбриона. При активации транскрипционным фактором Dux, MERVL включает гены, которые наделяют клетки способностью становиться любым типом клеток, свойством, называемым тотипотентностью. Это крайне важно для формирования полноценного организма из одной оплодотворенной яйцеклетки.
Однако этот процесс должен тщательно регулироваться. Продолжительная активация Dux приводит к гибели клеток, что отражает патологию лице-скапуло-плечевой мышечной дистрофии (FSHD) у людей — изнуряющего мышечного заболевания, вызванного тем, что аналогичный белок, DUX4, остается активным слишком долго. Исследование важно, поскольку оно проясняет, как функционируют эти, казалось бы, противоречивые роли вирусной ДНК и Dux.
CRISPR Раскрывает Механизм
Исследователи использовали CRISPR активацию (CRISPRa), метод редактирования генов, который усиливает активность генов, не изменяя при этом лежащую в основе последовательность ДНК, чтобы разгадать взаимосвязь между Dux и MERVL. Селективно активируя каждый фактор в эмбриональных стволовых клетках мышей, они обнаружили, что хотя MERVL в одиночку наделяет клетки тотипотентностью, ему не хватает ключевых признаков развития. Dux в одиночку, однако, создает клетки, которые тесно напоминают естественные ранние эмбриональные клетки, что позволяет предположить, что он запускает первоначальный каскад развития.
Дальнейшее исследование показало, что Dux вызывает гибель клеток, активируя ген NOXA, который производит белок, убивающий клетки. Удаление NOXA значительно снизило повреждение, вызванное Dux. Это открытие имеет большое значение: MERVL напрямую не способствует токсичности, наблюдаемой при мышечных заболеваниях. Вместо этого, NOXA является основным виновником.
Терапевтические Последствия
Учитывая, что уровень NOXA повышен при FSHD, исследование предполагает, что ингибирование этого белка может предотвратить гибель мышечных клеток и потенциально вылечить заболевание. Старший автор Мишель Першард отмечает, что FSHD сложна: только подмножество клеток активирует DUX4, даже если все клетки несут генетические изменения. Понимание того, почему это происходит, имеет решающее значение для будущих исследований.
Открытые Вопросы и Значение для Человека
Примечательно, что MERVL отсутствует в геноме человека. Однако ученые подозревают, что другие участки древней вирусной ДНК у человека могут выполнять аналогичные функции на ранних стадиях развития. Неизвестно, используют ли эмбрионы человека те же механизмы, что и мыши.
Исследователи теперь планируют изучить, как MERVL контролирует соседние гены и когда он деактивируется во время развития эмбриона мыши. Сравнение мышиного Dux и человеческого DUX4 также будет ценным. Ответы на эти вопросы могут прояснить видоспецифические различия в ранней регуляции развития.
Это исследование подчеркивает, что то, что когда-то считалось «мусорной ДНК», на самом деле является жизненно важным компонентом эмбрионального развития. Понимание этих древних вирусных остатков может открыть новые методы лечения генетических заболеваний и углубить наше понимание самых ранних этапов жизни.
