Ключові висновки: Революційне дослідження показує, що залишки стародавніх вірусних інфекцій, вбудовані в геном миші, необхідні для найраніших стадій ембріонального розвитку. Ця вірусна ДНК, відома як MERVL, працює в тандемі з білком під назвою Dux, щоб активувати гени, які дозволяють клітинам перетворюватися на будь-що в організмі. Дослідження також проливає світло на те, чому цей самий механізм може спричинити серйозне захворювання м’язів, якщо його не контролювати.
Роль вірусної ДНК у розвитку
Десятиліттями вчені ламали голову над «сміттєвою ДНК» — ділянками геному, які не мають очевидної функції. Проте все частіше ці сфери виявляються далеко не марними. У мишей область ДНК, отримана від давніх ретровірусних інфекцій (MERVL), тепер визнана критичною для раннього ембріонального розвитку. Коли MERVL активується транскрипційним фактором Dux, він активує гени, які дають клітинам здатність перетворюватися на клітини будь-якого типу, ця властивість називається тотипотентністю. Це вкрай важливо для формування з однієї заплідненої яйцеклітини повноцінного організму.
Однак цей процес необхідно ретельно регулювати. Тривала активація Dux призводить до загибелі клітин, що відображає патологію фаціо-лопатково-плечової м’язової дистрофії (FSHD) у людей, виснажливого захворювання м’язів, яке виникає, коли подібний білок, DUX4, залишається активним занадто довго. Дослідження є важливим, оскільки воно прояснює, як функціонують ці, здавалося б, суперечливі ролі вірусної ДНК і Dux.
CRISPR розкриває механізм
Дослідники використали активацію CRISPR (CRISPRa), техніку редагування генів, яка посилює активність генів без зміни основної послідовності ДНК, щоб розкрити зв’язок між Dux і MERVL. Вибірково активуючи кожен фактор у мишачих ембріональних стовбурових клітинах, вони виявили, що хоча сам MERVL наділяє клітини тотипотентністю, йому бракує ключових ознак розвитку. Однак сам Dux створює клітини, які дуже нагадують природні ранні ембріональні клітини, що свідчить про те, що він запускає початковий каскад розвитку.
Подальші дослідження показали, що Dux викликає загибель клітин шляхом активації гена NOXA, який виробляє білок, що вбиває клітини. Видалення NOXA значно зменшило шкоду, завдану Dux. Цей висновок важливий: MERVL не впливає безпосередньо на токсичність, що спостерігається при захворюваннях м’язів. Натомість головним винуватцем є NOXA.
Терапевтичні наслідки
Враховуючи, що рівні NOXA підвищені при FSHD, дослідження показує, що інгібування цього білка може запобігти загибелі м’язових клітин і потенційно лікувати хворобу. Старший автор Мішель Перчард зазначає, що FSHD є складним: лише підгрупа клітин активує DUX4, навіть якщо всі клітини несуть генетичні зміни. Розуміння, чому це відбувається, має вирішальне значення для майбутніх досліджень.
Відкриті питання та людська важливість
Примітно, що MERVL відсутній у геномі людини. Проте вчені підозрюють, що інші ділянки стародавньої вірусної ДНК у людей можуть виконувати подібні функції на ранніх стадіях розвитку. Невідомо, чи людські ембріони використовують ті самі механізми, що й миші.
Тепер дослідники планують вивчити, як MERVL контролює сусідні гени та коли він деактивується під час ембріонального розвитку миші. Порівняння миші Dux і людини DUX4 також буде цінним. Відповіді на ці запитання можуть прояснити видові відмінності в ранній регуляції розвитку.
Це дослідження підкреслює, що те, що колись вважалося «сміттєвою ДНК», насправді є життєво важливим компонентом ембріонального розвитку. Розуміння цих стародавніх вірусних залишків може відкрити нові методи лікування генетичних захворювань і поглибити наше розуміння найраніших стадій життя.
