Roztroušená skleróza (RS) je tradičně považována za autoimunitní onemocnění, při kterém tělo napadá myelinovou pochvu, která chrání nervová vlákna. Nová převratná studie publikovaná v časopise Nature však odhaluje hlubší a zákeřnější mechanismus, který je základem nejničivější fáze nemoci: odumírání specifických mozkových buněk, které podporují vyšší kognitivní funkce člověka.
Vědci byli schopni identifikovat, proč jsou některé neurony jedinečně zranitelné vůči RS, a odhalili biologický defekt, který může vysvětlovat, proč současná léčba nedokáže zastavit kognitivní úbytek a zmenšování objemu mozku v pokročilých stádiích onemocnění.
Skrytá cena lidské evoluce
Studie se zaměřuje na specifickou skupinu neuronů známých jako CUX2 buňky, které se nacházejí v nejvzdálenější vrstvě mozkové kůry. Tyto buňky jsou rozhodující pro komplexní kognitivní funkce, jako je logické myšlení a zpracování paměti – vlastnosti, které odlišují lidskou inteligenci od inteligence jiných savců.
Přestože jsou tyto buňky nezbytné pro vysokofrekvenční myšlení, vyžadují desku biologických obvodů. Během raného vývoje mozku proliferují neurony CUX2 mimořádně vysokou rychlostí. Tato rychlost však zvyšuje pravděpodobnost akumulace poškození DNA v buňkách.
Aby tyto buňky přežily toto vyvíjející se stresové zatížení, spoléhají se na specializovanou „opravnou sadu“ poháněnou proteinem ATF4. Tento protein spouští reakci na opravu DNA a zabraňuje katastrofickému poškození, když neurony dozrávají. Bez ATF4 tyto buňky nemohou udržet svůj vlastní rychlý růst a umírají.
Když mechanismus obnovy selže
Klíčovým objevem je, co se stane s těmito již tak stresovanými buňkami, když čelí zánětu, který je charakteristický pro roztroušenou sklerózu.
Ve zdravém mozku udržuje opravný systém zprostředkovaný ATF4 poškození DNA pod kontrolou. U pacientů s RS však chronický zánět tento systém přetěžuje. Vědci zjistili, že:
* Zvýšené úrovně poškození DNA: Mozková tkáň pacientů s RS vykazovala významně vyšší úrovně poškození DNA ve vrstvách, kde sídlí neurony CUX2, ve srovnání se zdravými mozky.
* Kolaps buněk: U myší geneticky modifikovaných tak, aby simulovaly podmínky RS, buňky CUX2 zemřely právě kvůli nahromaděnému poškození DNA.
* Práh zranitelnosti: Zánět způsobený RS tlačí tyto buňky nad jejich síly. Protože jsou již zatíženi riziky spojenými s jejich rychlým raným vývojem, nemají odolnost vůči dodatečnému stresu autoimunitního záchvatu.
„Vidíme konzistentní vzorec: tyto buňky jednoduše nezvládají dobře další stres,“ říká David Rowich, vývojový neurolog z University of Cambridge a spoluautor studie.
Nový cíl pro terapii
Toto zjištění zpochybňuje tradiční zaměření výzkumu RS. Po desetiletí se terapie zaměřovaly především na opravu myelinu nebo potlačení imunitního systému za účelem snížení zánětu. I když tyto přístupy pomáhají zvládat symptomy a exacerbace, neřeší základní buněčné zranitelnosti, které vedou k progresivní atrofii mozku.
„Tento objev ukazuje na nový směr budoucí léčby,“ říká Rowich. V současné době neexistuje žádná účinná léčba progresivní fáze RS, ve které odumírají neurony a pacienti zažívají dramatický pokles paměti a schopnosti uvažování.
Don Mahad, neurovědec z University of Edinburgh, který se na studii nepodílel, zdůrazňuje změnu paradigmatu, kterou tato práce vyžaduje. “To nám říká, že nemůžeme ignorovat vnitřní zranitelnosti nervových buněk, a to by mělo být cílem terapie,” říká.
Závěr
Identifikace zranitelnosti neuronů CUX2 nabízí chybějící článek v pochopení progresivní roztroušené sklerózy. Vědci si uvědomují, že schopnost opravy DNA je stejně důležitá jako potlačení imunity, a proto mohou nyní prozkoumat terapeutické metody zaměřené na ochranu těchto křehkých buněk před vnitřním poškozením a potenciálně zastavit kognitivní pokles, který charakterizuje pozdní fáze onemocnění.
