La esclerosis múltiple (EM) se entiende ampliamente como un trastorno autoinmune en el que el cuerpo ataca la vaina protectora de mielina que rodea las fibras nerviosas. Sin embargo, un estudio innovador publicado en Nature revela un mecanismo más profundo e insidioso que impulsa la fase más debilitante de la enfermedad: la muerte de células cerebrales específicas que sustentan la cognición humana.
Los investigadores han identificado por qué ciertas neuronas son especialmente vulnerables a la EM, descubriendo un defecto biológico que puede explicar por qué los tratamientos actuales no logran detener el deterioro cognitivo y la contracción cerebral en las etapas progresivas de la enfermedad.
El costo oculto de ser humano
El estudio se centra en un grupo específico de neuronas conocidas como células CUX2, ubicadas en la capa más externa de la corteza cerebral. Estas células son fundamentales para funciones cognitivas complejas, como el razonamiento y el procesamiento de la memoria, rasgos que distinguen la inteligencia humana de la de otros mamíferos.
Si bien estas células son esenciales para el pensamiento de alto nivel, conllevan una compensación biológica. Durante el desarrollo temprano del cerebro, las neuronas CUX2 se multiplican a un ritmo excepcionalmente rápido. Sin embargo, esta velocidad aumenta la probabilidad de que se acumule daño en el ADN dentro de las células.
Para sobrevivir a este estrés del desarrollo, estas células dependen de un “kit de reparación” especializado impulsado por una proteína llamada ATF4. Esta proteína pone en marcha la respuesta de reparación del ADN, previniendo daños catastróficos a medida que las neuronas maduran. Sin ATF4, estas células no pueden soportar su propio rápido crecimiento y mueren.
Cuando falla el mecanismo de reparación
El descubrimiento fundamental radica en lo que sucede cuando estas células ya estresadas se encuentran con la inflamación de la esclerosis múltiple.
En cerebros sanos, el sistema de reparación mediado por ATF4 mantiene bajo control el daño al ADN. Sin embargo, en pacientes con EM, la inflamación crónica abruma este sistema. Los investigadores encontraron que:
* Mayor daño al ADN: El tejido cerebral de pacientes con EM mostró niveles significativamente elevados de daño al ADN en las capas donde residen las neuronas CUX2, en comparación con los cerebros sanos.
* Colapso celular: En ratones diseñados para imitar condiciones de EM, las células CUX2 murieron específicamente debido a este daño acumulado en el ADN.
* Umbral de vulnerabilidad: La inflamación causada por la EM empuja a estas células más allá de su punto de ruptura. Debido a que ya están agobiados por los riesgos de su rápido desarrollo temprano, carecen de la resiliencia para manejar el estrés adicional de un ataque autoinmune.
“Vemos este tipo de tema constante de que estas células simplemente no manejan muy bien este estrés adicional”, dice David Rowitch, neurocientífico del desarrollo de la Universidad de Cambridge y coautor del estudio.
Un nuevo objetivo para el tratamiento
Este hallazgo desafía el enfoque tradicional de la investigación sobre la EM. Durante décadas, las terapias han tenido como objetivo principal restaurar la mielina o suprimir el sistema inmunológico para reducir la inflamación. Si bien estos enfoques ayudan a controlar los síntomas y los brotes, no abordan la vulnerabilidad celular subyacente que conduce a la atrofia cerebral progresiva.
“El descubrimiento apunta a un nuevo lugar desde el que dirigir futuros tratamientos”, señala Rowitch. Actualmente, no existe un tratamiento eficaz para la fase progresiva de la EM, donde las neuronas mueren y los pacientes experimentan fuertes disminuciones en la memoria y el razonamiento.
Don Mahad, neurólogo de la Universidad de Edimburgo que no participó en la investigación, enfatiza el cambio de perspectiva que requiere este estudio. “Esto nos dice que, en realidad, no podemos ignorar estas vulnerabilidades intrínsecas de las células nerviosas, y ese tiene que ser un objetivo del tratamiento”, dice.
Conclusión
La identificación de la vulnerabilidad de las neuronas CUX2 ofrece un eslabón perdido crucial para comprender la esclerosis múltiple progresiva. Al reconocer que la capacidad de reparación del ADN es tan crítica como la supresión inmune, los científicos ahora pueden explorar terapias diseñadas para proteger estas frágiles células del daño interno, deteniendo potencialmente el deterioro cognitivo que actualmente define las últimas etapas de la enfermedad.
