La sclerosi multipla (SM) è ampiamente considerata una malattia autoimmune in cui il corpo attacca la guaina mielinica protettiva che circonda le fibre nervose. Tuttavia, uno studio innovativo pubblicato su Nature rivela un meccanismo più profondo e insidioso che guida la fase più debilitante della malattia: la morte di specifiche cellule cerebrali che sostengono la cognizione umana.
I ricercatori hanno identificato il motivo per cui alcuni neuroni sono particolarmente vulnerabili alla SM, scoprendo un difetto biologico che potrebbe spiegare perché gli attuali trattamenti non riescono a fermare il declino cognitivo e il restringimento del cervello negli stadi progressivi della malattia.
Il costo nascosto dell’essere umano
Lo studio si concentra su un gruppo specifico di neuroni noti come cellule CUX2, situati nello strato più esterno della corteccia cerebrale. Queste cellule sono fondamentali per funzioni cognitive complesse, come il ragionamento e l’elaborazione della memoria, tratti che distinguono l’intelligenza umana da quella di altri mammiferi.
Sebbene queste cellule siano essenziali per il pensiero di alto livello, comportano un compromesso biologico. Durante lo sviluppo iniziale del cervello, i neuroni CUX2 si moltiplicano a una velocità eccezionalmente rapida. Questa velocità, tuttavia, aumenta la probabilità che il danno al DNA si accumuli all’interno delle cellule.
Per sopravvivere a questo stress dello sviluppo, queste cellule fanno affidamento su un “kit di riparazione” specializzato guidato da una proteina chiamata ATF4. Questa proteina avvia la risposta di riparazione del DNA, prevenendo danni catastrofici man mano che i neuroni maturano. Senza ATF4, queste cellule non possono resistere alla propria rapida crescita e muoiono.
Quando il meccanismo di riparazione fallisce
La scoperta fondamentale risiede in ciò che accade quando queste cellule già stressate incontrano l’infiammazione della sclerosi multipla.
Nei cervelli sani, il sistema di riparazione mediato da ATF4 mantiene sotto controllo i danni al DNA. Tuttavia, nei pazienti con SM, l’infiammazione cronica travolge questo sistema. I ricercatori hanno scoperto che:
* Danno al DNA più elevato: Il tessuto cerebrale dei pazienti affetti da SM ha mostrato livelli significativamente elevati di danno al DNA negli strati in cui risiedono i neuroni CUX2, rispetto al cervello sano.
* Crollo cellulare: Nei topi progettati per imitare le condizioni della SM, le cellule CUX2 sono morte specificamente a causa di questo danno accumulato al DNA.
* Soglia di vulnerabilità: L’infiammazione causata dalla SM spinge queste cellule oltre il punto di rottura. Poiché sono già gravati dai rischi del loro rapido sviluppo iniziale, non hanno la resilienza necessaria per gestire lo stress aggiuntivo di un attacco autoimmune.
“Vediamo questo tipo di tema coerente che queste cellule semplicemente non gestiscono molto bene questo stress aggiuntivo”, afferma David Rowitch, neuroscienziato dello sviluppo presso l’Università di Cambridge e coautore dello studio.
Un nuovo obiettivo per il trattamento
Questa scoperta mette in discussione il focus tradizionale della ricerca sulla SM. Per decenni, le terapie miravano principalmente a ripristinare la mielina o a sopprimere il sistema immunitario per ridurre l’infiammazione. Sebbene questi approcci aiutino a gestire i sintomi e le riacutizzazioni, non affrontano la vulnerabilità cellulare sottostante che porta alla progressiva atrofia cerebrale.
“La scoperta indica un nuovo posto in cui indirizzare i trattamenti futuri”, osserva Rowitch. Attualmente non esiste un trattamento efficace per la fase progressiva della SM, in cui i neuroni muoiono e i pazienti sperimentano un forte calo della memoria e del ragionamento.
Don Mahad, un neurologo dell’Università di Edimburgo che non è stato coinvolto nella ricerca, sottolinea il cambiamento di prospettiva richiesto da questo studio. “Questo ci dice che in realtà non possiamo ignorare queste vulnerabilità intrinseche della cellula nervosa, e questo deve essere un obiettivo del trattamento”, dice.
Conclusione
L’identificazione della vulnerabilità del neurone CUX2 offre un anello mancante cruciale nella comprensione della sclerosi multipla progressiva. Riconoscendo che la capacità di riparazione del DNA è fondamentale quanto la soppressione immunitaria, gli scienziati possono ora esplorare terapie progettate per proteggere queste fragili cellule dai danni interni, arrestando potenzialmente il declino cognitivo che attualmente definisce le fasi successive della malattia.
