La sclérose en plaques (SEP) est largement considérée comme une maladie auto-immune dans laquelle le corps attaque la gaine protectrice de myéline entourant les fibres nerveuses. Cependant, une étude révolutionnaire publiée dans Nature révèle un mécanisme plus profond et plus insidieux à l’origine de la phase la plus débilitante de la maladie : la mort de cellules cérébrales spécifiques qui sous-tendent la cognition humaine.
Les chercheurs ont identifié pourquoi certains neurones sont particulièrement vulnérables à la SEP, révélant ainsi un défaut biologique qui pourrait expliquer pourquoi les traitements actuels ne parviennent pas à arrêter le déclin cognitif et le rétrécissement du cerveau aux stades progressifs de la maladie.
Le coût caché d’être humain
L’étude se concentre sur un groupe spécifique de neurones appelés cellules CUX2, situés dans la couche la plus externe du cortex cérébral. Ces cellules sont essentielles aux fonctions cognitives complexes, telles que le raisonnement et le traitement de la mémoire, des traits qui distinguent l’intelligence humaine de celle des autres mammifères.
Bien que ces cellules soient essentielles à la pensée de haut niveau, elles entraînent un compromis biologique. Au début du développement cérébral, les neurones CUX2 se multiplient à un rythme exceptionnellement rapide. Cette vitesse, cependant, augmente la probabilité que des dommages à l’ADN s’accumulent dans les cellules.
Pour survivre à ce stress développemental, ces cellules s’appuient sur un « kit de réparation » spécialisé piloté par une protéine appelée ATF4. Cette protéine relance la réponse de réparation de l’ADN, évitant ainsi des dommages catastrophiques à mesure que les neurones mûrissent. Sans ATF4, ces cellules ne peuvent pas résister à leur propre croissance rapide et meurent.
Lorsque le mécanisme de réparation échoue
La découverte cruciale réside dans ce qui se produit lorsque ces cellules déjà stressées rencontrent l’inflammation de la sclérose en plaques.
Dans les cerveaux sains, le système de réparation médié par ATF4 contrôle les dommages à l’ADN. Cependant, chez les patients atteints de SEP, l’inflammation chronique submerge ce système. Les chercheurs ont découvert que :
* Dommages plus élevés à l’ADN : Les tissus cérébraux des patients atteints de SEP présentaient des niveaux significativement plus élevés de dommages à l’ADN dans les couches où résident les neurones CUX2, par rapport aux cerveaux sains.
* Effondrement cellulaire : Chez les souris conçues pour imiter les conditions de SEP, les cellules CUX2 sont mortes spécifiquement à cause de ces dommages accumulés à l’ADN.
* Seuil de vulnérabilité : L’inflammation provoquée par la SEP pousse ces cellules au-delà de leur point de rupture. Parce qu’ils sont déjà confrontés aux risques liés à leur développement précoce rapide, ils n’ont pas la résilience nécessaire pour gérer le stress supplémentaire d’une attaque auto-immune.
“Nous constatons ce genre de thème récurrent selon lequel ces cellules ne gèrent tout simplement pas très bien ce stress supplémentaire”, explique David Rowitch, neuroscientifique du développement à l’Université de Cambridge et co-auteur de l’étude.
Une nouvelle cible de traitement
Cette découverte remet en question l’orientation traditionnelle de la recherche sur la SEP. Depuis des décennies, les thérapies visent principalement à restaurer la myéline ou à supprimer le système immunitaire pour réduire l’inflammation. Bien que ces approches aident à gérer les symptômes et les poussées, elles ne s’attaquent pas à la vulnérabilité cellulaire sous-jacente qui conduit à une atrophie cérébrale progressive.
“La découverte indique un nouvel endroit où orienter les futurs traitements”, note Rowitch. À l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement efficace pour la phase progressive de la SEP, au cours de laquelle les neurones meurent et les patients subissent de fortes baisses de mémoire et de raisonnement.
Don Mahad, neurologue à l’Université d’Édimbourg qui n’a pas participé à la recherche, souligne le changement de perspective qu’exige cette étude. “Cela nous indique qu’en réalité, nous ne pouvons pas ignorer ces vulnérabilités intrinsèques des cellules nerveuses, et que cela doit être une cible thérapeutique”, dit-il.
Conclusion
L’identification de la vulnérabilité des neurones CUX2 offre un chaînon manquant crucial dans la compréhension de la sclérose en plaques progressive. En reconnaissant que la capacité de réparation de l’ADN est aussi essentielle que la suppression immunitaire, les scientifiques peuvent désormais explorer des thérapies conçues pour protéger ces cellules fragiles des dommages internes, stoppant potentiellement le déclin cognitif qui définit actuellement les derniers stades de la maladie.
