Розсіяний склероз (РС) зазвичай розглядається як аутоімунне захворювання, у якому організм атакує мієлінову оболонку, захищає нервові волокна. Однак нове groundbreaking дослідження, опубліковане в журналі Nature, розкриває більш глибоку і підступну механістику, що лежить в основі самої руйнівної фази хвороби: ** загибель специфічних клітин мозку, що забезпечують вищі когнітивні функції людини.
Вченим вдалося виявити, чому певні нейрони винятково уразливі перед РС, виявивши біологічний дефект, який може пояснити, чому поточні методи лікування не здатні зупинити когнітивний занепад та зменшення об’єму мозку на прогресивних стадіях захворювання.
Прихована ціна людської еволюції
Дослідження фокусується на конкретній групі нейронів, відомих як клітини CUX2, розташованих у зовнішньому шарі кори головного мозку. Ці клітини є критично важливими для складних когнітивних функцій, таких як логічне мислення та обробка пам’яті — рис, які відрізняють людський інтелект від інтелекту інших ссавців.
Хоча ці клітини необхідні високочастотного мислення, вони вимагають біологічної «плати». У ранньому розвитку мозку нейрони CUX2 розмножуються із винятково високою швидкістю. Однак ця швидкість збільшує ймовірність накопичення ушкоджень ДНК усередині клітин.
Щоб вижити в умовах такого стресового навантаження, що розвивається, ці клітини покладаються на спеціалізований «ремонтний набір», керований білком ATF4. Цей білок запускає реакцію у відповідь з відновлення ДНК, запобігаючи катастрофічні пошкодження в міру дозрівання нейронів. Без ATF4 ці клітини не витримують свого швидкого зростання та гинуть.
Коли механізм відновлення виходить з ладу
Ключове відкриття полягає в тому, що відбувається з цими клітинами, що вже знаходяться під стресом, при зіткненні з запаленням, характерним для розсіяного склерозу.
У здоровому мозку система відновлення, опосередкована ATF4, утримує пошкодження ДНК під контролем. Однак у пацієнтів із РС хронічне запалення перевантажує цю систему. Дослідники встановили, що:
* Підвищений рівень ушкоджень ДНК: У тканинах мозку пацієнтів з РС спостерігався значно вищий рівень ушкоджень ДНК у шарах, де живуть нейрони CUX2, порівняно зі здоровими мізками.
Клітинний колапс: У мишей, генетично модифікованих для моделювання умов РС, клітини CUX2 гинули саме через накопичені пошкодження ДНК.
* Поріг вразливості: Запалення, викликане РС, виводить ці клітини за межі їхньої міцності. Оскільки вони вже обтяжені ризиками, пов’язаними з їх швидким раннім розвитком, вони не мають стійкості до додаткового стресу від аутоімунної атаки.
«Ми спостерігаємо послідовну картину: ці клітини просто погано справляються з додатковим стресом», — зазначає Девід Роуїч, нейрофізіолог розвитку з Кембриджського університету та співавтор дослідження.
Нова мета для терапії
Це відкриття кидає виклик традиційним фокусом досліджень РС. Протягом десятиліть терапії були спрямовані в першу чергу на відновлення мієліну або придушення імунної системи для зниження запалення. Хоча ці підходи допомагають керувати симптомами та загостреннями, вони не усувають основну клітинну вразливість, що веде до прогресуючої атрофії мозку.
“Відкриття вказує на новий напрямок для майбутніх методів лікування”, – зазначає Роуїч. На сьогоднішній день немає ефективного лікування прогресуючої фази РС, при якій нейрони відмирають, а пацієнти відчувають різке зниження пам’яті та здатності до міркування.
Дон Махад, невролог з Единбурзького університету, який не брав участі в дослідженні, наголошує на зміні парадигми, яку вимагає ця робота. “Це говорить нам про те, що ми не можемо ігнорувати внутрішні вразливості нервових клітин, і це має стати мішенню для терапії”, – говорить він.
Висновок
Виявлення вразливості нейронів CUX2 пропонує недостатнє ланка у розумінні прогресуючого розсіяного склерозу. Визнаючи, що “здатність до відновлення ДНК” не менш важлива, ніж придушення імунітету, вчені тепер можуть досліджувати терапевтичні методи, спрямовані на захист цих тендітних клітин від внутрішніх ушкоджень, що потенційно здатне зупинити когнітивний занепад, що характеризує пізні стадії захворювання.
